Трехвалентный мышьяк (As+3) связывается с тиоловыми группами ферментов и других белков в тканях. При приеме внутрь вызывает энтеротоксическое, нейротоксическое, гемолитическое действие и связанные с ним поражения почек и печени. При хроническом отравлении мышьяк обычно накапливается в волосах, ногтях.
Мышьяк и его соединения (мышьяковистый ангидрид, мышьяковистая кислота и ее соли, мышьяковистый водород, сальварсан, осарсол, гербициды, «парижская зелень», пестициды) применяются для протравливания семян, кожи, меха, уничтожения вредителей садовых культур.
Мышьяк, попадая в организм при вдыхании, всасываясь из ЖКТ и с поверхности кожи, вызывает острое или хроническое отравление. Чаще наблюдают хронические формы интоксикации, обычно в виде сенсорных или смешанных форм полинейропатий.
Отравление мышьяком. Лечение[править | править код]
Мышьяк использовался в качестве лекарственного средства и яда в Греции и Риме более 2400 лет назад. Сведения о нем, почерпнутые из документальных и фольклорных источников, побудили первых фармакологов активно исследовать это вещество. В основе многих современных методов медикаментозного лечения лежат ранние работы Эрлиха с органическими соединениями мышьяка. Когда-то такие препараты использовались очень широко. В настоящее время соединения мышьяка применяют только для лечения некоторых тропических заболеваний, например сонной болезни (гл. 41). В США контакт с мышьяком возможен как на производстве, так и в быту (Win-ship, 1984; Hindmarshand McCurdy, 1986; NRC, 1999).
Мышьяк широко распространен в природе. Его обнаруживают в почве, воде и воздухе. В некоторых районах Аргентины, Чили и Тайваня концентрация мышьяка в грунтовых водах сильно повышена, что приводит к многочисленным отравлениям. В Западной Бенгалии (Индия) концентрация мышьяка в питьевой воде тоже очень высока. Аналогичная ситуация сложилась во многих западных штатах США. Мышьяк не добывают отдельно, а получают как побочный продукт при переработке медной, свинцовой, цинковой и других руд. При этом он может попадать в окружающую среду. Воды минеральных источников и стоки геотермальных электростанций выщелачивают мышьяк из богатых этим веществом почвы и горных пород. Кроме того, мышьяк содержится в каменном угле, выделяясь при его сгорании. Еще один источник мышьяка — пестициды и гербициды;с производством этих веществ связано большинство случаев производственных отравлений мышьяком (Landrigan, 1981). Причиной отравлений могут стать фрукты и овощи, обработанные соединениями мышьяка; вдобавок мышьяк может накапливаться в организме различных видов рыб и моллюсков. Иногда мышьяк добавляют в корм домашних птиц и других домашних животных для ускорения их роста. В среднем человек получает приблизительно 10 мкг мышьяка в сутки, преимущественное пищей и водой.
Мышьяковистый водород (арсин) и мышьяковистый ангидрид применяют в производстве кремниевых микросхем, арсенш галлия и металлический мышьяк — в прои зводстве сложных полупроводников, содержащих элементы III и V групп периодической системы Менделеева (такие полупроводники нужны для изготовления светодиодов, лазеров и солнечных батарей). И то, и другое производство может служить источником металлического мышьяка, который используется в технологических процессах или образуется в качестве побочного продукта.
Химическое состояние[править | править код]
Мышьяк существует в нескольких состояниях (металлический, трехвалентный и пятивалентный). Токсичность того или иного соединения мышьяка зависит от степени его накопления в тканях, которая определяется скоростью экскреции вещества. В общем случае соединения мышьяка располагаются в порядке возрастания токсичности следующим образом: органические соединения мышьяка < As5+ < As3+ < AsH3 (мышьяковистый водород).
В органических соединениях атом мышьяка связан с атомом углерода ковалентной связью, причем мышьяк может находиться как в трех-, так и в пятивалентном состоянии. Сальварсан, или арсфенамин (производное арсенобензола), содержит трехвалентный мышьяк, арсанилат натрия — пятивалентный.
Органические соединения мышьяка обычно выводятся быстрее, чем неорганические.
Структурные формулы сальварсана и арсанилата натрия.
В пятивалентном состоянии мышьяк присутствует в арсена-тах —солях мышьяковой кислоты, H3As04 (например, гидроар-сенат свинца, PbHAs04). Соединения пятивалентного мышьяка имеют гораздо меньшее сродство к сульфгидрильным группам и, следовательно, значительно менее токсичны, чем соединения трехвалентного мышьяка. Арсениты — соли мышьяковистых кислот (например, арсенит калия, KAsOj), содержат трехвалентный мышьяк. Мышьяковистый водород (AsH3) — газообразное соединение трехвалентного мышьяка — отличается по токсическому действию от других соединений мышьяка. Механизм действия. Арсенаты вызывают разобщение окисления и фосфорилирования в митохондриях, конкурируя с неорганическим фосфатом в процессе синтеза АТФ. Образующийся в результате эфир мышьяковой кислоты нестабилен и быстро гидролизуется.
Соединения трехвалентного мышьяка, в том числе неорганические арсениты, в первую очередь реагируют с сульфгидриль-ными фуппами и, следовательно, ингибируют многие ферменты. Особенно чувствителен к соединениям трехвалентного мышьяка пируватдегидрогеназный комплекс: в результате взаимодействия этих соединений с двумя сульфгидрильными группами липоевой кислоты образуется стабильное шестичленное кольцо:
Всасывание, распределение и выведение[править | править код]
Всасывание плохо растворимых соединений мышьяка, таких, как мышьяковистый ангидрид (As203), в значительной мере зависит от их физического состояния. В виде крупных частиц такие вещества менее токсичны, так как они выводятся с калом, не успев всосаться. Соли мышьяковистой кислоты лучше растворяются в воде, чем мышьяковистый ангидрид, и легче всасываются. Согласно экспериментальным данным, степень всасывания соединений мышьяка (как трех-, так и пятивалентного) достаточно высока — 80-90%.
Распределение мышьяка зависит от того, какое из его соединений попало в организм и сколько времени прошло с момента контакта с мышьяком. Мышьяк накапливается преимущественно в печени, почках, сердце и легких. В значительно меньших количествах его обнаруживают в мышцах и нервной ткани. Кератин содержит много сульфгидрильных групп, поэтому больше всего мышьяка присутствует в волосах и ногтях. Мышьяк начинает откладываться в волосах в течение 2 нед после попадания в организм и обнаруживается в них на протяжении нескольких лет. Благодаря химическому сходству с фосфором мышьяк накапливается в костях и зубах, сохраняясь там в течение долгого времени. Мышьяклегко проходит через плаценту и поражает плод. Концентрация мышьяка в пуповинной крови такая же, как и в крови матери.
Соединения мышьяка быстро подвергаются биотрансформации и у лабораторных животных, и у человека (рис. 67.5). Арсенаты (соединения пятивалентного мышьяка) превращаются в арсениты (соединения трехвалентного мышьяка) с образованием окисленного глутатиона. Арсениты метилируются с образованием метиларсенита и диметиларсенита, которые легко выводятся из организма. Мышьяк элиминируется разными путями (с калом, мочой, потом, молоком, волосами, через легкие и кожу). У человека основной путь выведения — через почки; Т )/2 составляет 3—5 сут, что значительно меньше, чем у тяжелых металлов. Метилированные производные мышьяка менее активно реагируют с эндогенными соединениями, оказывают меньший цитотоксический эффект и легче выводятся с мочой, чем неорганические соединения (NRC, 1999). Среди соединений мышьяка, которые выводятся с мочой, 10—30% приходится на неорганические соединения, еще 10—20% — на метилар-сениты и 55—75% — на диметиларсениты.
Профилактика и контроль
Первоочередным действием для пораженных регионов является предотвращение дальнейшего воздействия мышьяка путем обеспечения безопасного водоснабжения для питья, приготовления пищи и орошения продовольственных сельскохозяйственных культур. Существует ряд способов для снижения уровней содержания мышьяка в питьевой воде.
- Замена источников с высокой концентрацией мышьяка, таких как грунтовые воды, на безопасные с микробиологической точки зрения источники с низкой концентрацией мышьяка, такие как дождевая вода и прошедшая обработку вода из наземных водоемов. Воду с низкой концентрацией мышьяка можно использовать для питья, приготовления пищи и для орошения, в то время как вода с высокой концентрацией мышьяка может быть использована в других целях, например для мытья и стирки белья.
- Разграничение источников с высокой и низкой концентрацией мышьяка. Например, можно протестировать воду на уровень содержания мышьяка и окрасить разными цветами колодцы или ручные колонки. В сочетании с эффективным санитарным просвещением это может быть действенной и недорогой мерой для быстрого уменьшения воздействия мышьяка.
- Смешивание воды с низкой и высокой концентрацией мышьяка для достижения допустимого уровня содержания мышьяка.
- Установка систем для удаления мышьяка — централизованных или индивидуальных — и обеспечение надлежащей утилизации удаленного мышьяка. Технологии для удаления мышьяка включают: окисление, коагуляцию-осаждение, абсорбцию, ионный обмен и мембранные технологии. Возрастает число эффективных и недорогостоящих вариантов устранения мышьяка из небольших и бытовых источников водоснабжения, хотя все еще имеется недостаточно данных о степени, в которой такие системы эффективно используются в течение устойчивых периодов времени.
Для уменьшения воздействия мышьяка на рабочих местах во время производственных процессов необходимы долговременные мероприятия.
Ключевыми факторами для обеспечения успешных мероприятий являются санитарное просвещение и привлечение отдельных сообществ. Необходимо, чтобы члены отдельных сообществ понимали опасности воздействия высоких концентраций мышьяка и знали источники воздействия мышьяка, включая попадание мышьяка в продовольственные сельскохозяйственные культуры (например, рис) из воды, используемой для орошения, и попадание мышьяка в пищу из воды, используемой для ее приготовления.
Необходимо также проводить мониторинг среди групп высокого риска для выявления ранних признаков отравления мышьяком, обычно кожных проблем.
Токсическое действие мышьяка[править | править код]
Действие соединений мышьяка разнообразно и затрагивает многие органы и системы (см. ниже). Сердечно-сосудистая система. При остром и подостром отравлении небольшие дозы неорганических соединений мышьяка оказывают легкое сосудорасширяющее действие. Повышение проницаемости капилляров приводит к скрытым отекам (особенно на лице) и увеличению веса, что ранее ошибочно расценивалось как тонизирующий эффект. В наибольшей степени возрастает проницаемость капилляров внутренних органов. При воздействии более высоких доз возможно значительное снижение ОЦК вследствие выхода плазмы из сосудистого русла. В результате развиваются артериальная гипотония, сердечная недостаточность и аритмии. При хроническом отравлении мышьяком поражаются периферические артерии (Engel et al., 1994), вплоть до гангрены конечностей, чаще всего — ступней.
Рисунок 67.5. Метаболизм соединений мышьяка у человека.
Длительный контакте мышьяком может сопровождаться поражением миокарда и артериальной гипотонией.
ЖКТ[править | править код]
Острое и подострое отравление мышьяком проявляется разнообразными желудочно-кишечными нарушениями, от слабых схваткообразных болей в животе и поноса до тяжелого геморрагического гастроэнтерита, сопровождающегося шоком. При хроническом отравлении симптомы поражения ЖКТ обычно отсутствуют. В небольших дозах неорганические соединения мышьяка, особенно трехвалентного, вызывают незначительное полнокровие внутренних органов. При отравлении более высокими дозами наблюдается выход плазмы из капилляров и образование везикул под слизистой ЖКТ. Везикулы впоследствии разрываются, эпителий слущивается, плазма поступает в просвет кишечника, увеличивая объем кишечного содержимого. Повреждение тканей и увеличение объема кишечного содержимого приводит к усилению перистальтики и появлению характерного обильного водянистого стула, напоминающего рисовый отвар. Из-за подавления пролиферации эпителия повреждение тканей усиливается. Вскоре в кале появляется кровь. Поражение верхних отделов ЖКТ обычно проявляется рвотой с примесью крови. Возможен стоматит. Иногда симптомы нарастают настолько незаметно, что отравление мышьяком долго остается нераспознанным.
Почки[править | править код]
Возможно тяжелое поражение почек, обусловленное токсическим действием мышьяка на почечные капилляры, канальцы и клубочки. Сначала поражаются клубочки и появляется протеинурия. Позже возникают дистрофия и некроз эпителия канальцев. Часто наблюдается олигурия с протеинурией, гематурией и цилиндрурией.
Кожа[править | править код]
При отравлении мышьяком в первую очередь страдает кожа. Гиперпигментация кожи туловища и конечностей (диффузная или в виде мелких пятен) часто бывает первым проявлением хронического отравления мышьяком. Время появления гиперпигментации зависит от дозы; ее можно обнаружить уже через 6 мес после контакта с мышьяком. С годами возникает гиперкератоз, главным образом в области ладоней и подошв. При длительном приеме неорганических соединений мышьяка в низких дозах возникает расширение сосудов кожи, в результате чего она приобретает характерный цвет («кровь с молоком»). Со временем мышьяк может вызвать рак кожи.
Нервная система[править | править код]
Острое или подострое отравление высокими дозами мышьяка может сопровождаться энцефалопатией, но чаще всего мышьяк вызывает полинейропатию с дизестезией по типу «носков» и «перчаток», сходную с синдромом Гийена— Барре (Donofrio et al., 1987). Впоследствии возникает слабость мышц конечностей; при длительном контакте с мышьяком снижаются сухожильные рефлексы, мышцы атрофируются. Изменения в головном мозге обусловлены главным образом поражением сосудов и наблюдаются как в сером, так и в белом веществе. Характерный признак — множественные симметричные очаги геморрагического некроза.
Кровь[править | править код]
Неорганические соединения мышьяка воздействуют на костный мозг и вызывают изменение клеточного состава крови.
В анализах крови обычно обнаруживают анемию с легкой или умеренной лейкопенией, иногда — эозинофилию. При более продолжительном контакте с мышьяком возникает анизоци-тоз. Васкуляризация костного мозга усиливается. Некоторые поздние гематологические расстройства могут быть следствием нарушения всасывания фолиевой кислоты. При отравлении органическими соединениями мышьяка тяжелые необратимые изменения в крови и костном мозге наблюдаются редко.
Печень[править | править код]
Неорганические и некоторые вышедшие в настоящее время из употребления органические соединения мышьяка оказывают сильное токсическое действие на печень, вызывая жировую дистрофию, центролобулярный некроз и цирроз. Тяжесть поражения может быть разной: от легкой до крайне тяжелой, со смертельным исходом. Обычно повреждается паренхима печени, но в некоторых случаях клиническая картина напоминает обструкцию общего желчного протока, а в печени обнаруживают перихолангит и желчные цилиндры в желчных капиллярах.
Злокачественные новообразования[править | править код]
Еще более 100 лет назад было замечено, что применение препаратов, содержащих мышьяк, может вызвать рак кожи (Hutchinson, 1887). В 1980 г. Международное агентство по изучению рака пришло к заключению, что неорганические соединения мышьяка оказывают канцерогенное действие как на кожу, так и на легкие (при вдыхании). Позднее было показано, что повышенная заболеваемость раком легкого и раком мочевого пузыря на Тайване, в Аргентине и Чили обусловлена высокой (порядка нескольких миллиграммов на литр и выше) концентрацией мышьяка в питьевой воде. Сообщалось также об увеличении риска других злокачественных новообразований, например рака почки и печени, хотя связь между этими заболеваниями и мышьяком не столь очевидна. В то же время недавно обнаружено, что мышьяк эффективен при остром промиелоцитарном лейкозе (Chen et al., 1996).
Острое отравление мышьяком[править | править код]
Установление предельно допустимого содержания мышьяка в пищевых продуктах и производственных помещениях способствовало не только снижению риска отравлений, но и сокращению промышленного использования этого вещества. В настоящее время растет лишь производство содержащих мышьяк гербицидов.
За последние десятилетия существенно уменьшилось число непреднамеренных отравлений мышьяком, а также случаев применения мышьяка с целью убийства или самоубийства. Прежде распространенной причиной отравлений был легкодоступный, сходный по внешнему виду с сахаром и практически безвкусный мышьяковистый ангидрид (AS2O3).
Желудочно-кишечные нарушения обычно появляются примерно через час после поступления мышьяка в ЖКТ, а если в желудке содержится пища, то позднее, даже через 12 ч. Сначала появляются жжение губ, ощущение комка в горле, затруднения при глотании, затем — мучительная боль в эпигастрии, рвота фонтаном и тяжелый понос. Часто наблюдаются олигурия, протеинурия и гематурия; возможна анурия. Нередки жалобы на спазмы скелетных мышц и сильную жажду. Дальнейшая потеря жидкости приводит к развитию шока. В конце концов могут возникнуть судороги (вследствие гипоксии головного мозга) и кома со смертельным исходом. При тяжелом отравлении смерть может наступить в течение часа, но чаше — в течение 24 ч. Если лечение начато вовремя и больной выживает, впоследствии |развиваются нейропатии и другие нарушения. В одном исследовании у 37 из 57 выживших больных отмечались нейропатии, у 5 — энцефалопатия. Двигательные расстройства отсутствуют только в самых легких случаях; часто формируются инвалиди-зирующие остаточные дефекты (Jenkins, 1966).
Как помочь пострадавшему
Несмотря на то, что при легкой форме отравления стационарное лечение не требуется, определить степень серьезности проблемы может только врач. Поэтому, прежде всего, нужно вызвать бригаду скорой, а за время ее пути самостоятельно помочь пострадавшему:
- обеспечить свежий воздух,
- дать выпить 1 стакан или 1 литр подкисленной воды (с 1 л. уксуса или 3-мя г лимонной кислоты) для очистки желудка,
- если в доме есть сероводородная вода — дать ее раствор (100 мл) для нейтрализации яда и превращения его в безопасное вещество — мышьяк сернистый,
- дать сорбенты (любые, кроме бесполезного в этой ситуации активированного угля),
- при обезвоживании отпаивать пострадавшего понемногу, но часто,
- если ядовитое вещество попало на кожу — смыть его мыльной водой.
Вряд ли в любом доме найдутся препараты на каждый случай жизни, а тем более антидоты против мышьяка. Поэтому все остальные действия проведут медики.
Хроническое отравление мышьяком[править | править код]
Наиболее распространенные ранние признаки хронического отравления мышьяком — мышечная слабость и боль в мышцах, гиперпигментация кожи (особенно шеи, век, сосков и подмышечных впадин), гиперкератоз и отеки. Желудочно-кишечные нарушения менее выражены, чем при остром отравлении. К другим симптомам, позволяющим заподозрить отравление мышьяком, относятся чесночный запах изо рта и от пота, повышенное слюно- и потоотделение, стоматит, генерализованный зуд, боль в горле, насморк, слезотечение, чувство онемения, жжения и покалывания в конечностях, дерматит, гипопигментация и алопеция. Заболевание может развиваться постепенно; сначала появляются слабость, вялость, снижение аппетита, иногда — тошнота и рвота, а также понос или запор. Вдальнейшем возникают симптомы, напоминающие острый ринит. Типичны дерматит, гиперкератоз ладоней и подошв. Еше один характерный признак — отложение мышьяка в ногтях в виде поперечных белых полосок (линии Ми), которые обычно появляются через 6 нед после контакта с мышьяком. Поскольку ногти растут со скоростью О, I мм/сут, по линиям Ми можно приблизительно определить, когда произошло отравление. Наблюдается шелушение кожи; слущивание эпителия может происходить и в других органах. Печень увеличивается; при обструкции желчных путей появляется желтуха. В итоге может возникнуть цирроз печени.
Возможна почечная недостаточность. При выраженной интоксикации развивается энцефалопатия. Нейропатия приводит к параличам и нарушению чувствительности в конечностях; в отличие от свинцового отравления, в большей степени поражаются ноги, а не руки. Сильно страдает костный мозг. При тяжелом отравлении затрагиваются все форменные элементы крови. Лечение. При остром отравлении необходимо стабилизировать состояние больного и предотвратить дальнейшее всасывание мышьяка. Важно поддерживать ОЦК, поскольку желудочно-кишечные нарушения могут вызвать гиповолемический шок со смертельным исходом. Для устранения артериальной гипотонии помимо инфузионной терапии применяют вазопрессорные средства.
Каммексобразующие средства
. При остром отравлении сначала обычно назначают димеркапрол (3—4 мг/кг в/м каждые 4— 12 ч). Препарат вводят до тех пор, пока не исчезнут симптомы поражения ЖКТ, а в кале не появится активированный уголь (если он применялся). После этого вместо димеркапрола назначают пеницилламин в дозе не более 2 г/сут в 4 приема в течение 4 сут. Если по окончании лечения симптомы возобновились, провопят повторный курс пеницилламина. Многообещающие результаты получены при использовании сукцимера — производного димеркапрола(Grazianoetal., 1978; Lenzetal., 1981; Fournier etal., 1988). Тем не менее сукцимер пока одобрен ФДА только для лечения свинцового отравления у детей.
При хроническом отравлении тоже можно применять димеркапрол в сочетании с пеницилламином, но обычно достаточно одного пеницилламина. Во время лечения периодически измеряют концентрацию мышьяка в моче. Длительность лечения зависит от результатов этих измерений и состояния больного. Побочные эффекты комплексобразующих средств (см. ниже) ограничивают их применение. При тяжелой нефропатии, вызванной мышьяком, может потребоваться гемодиализ. Сообщалось об успешном удалении мышьяка с помощью этого метода (Vaziri et al.. 1980).
Мышьяковистый водород
. Этот газ, образующийся при электролитической или металлотермической переработке содержащих мышьяк полиметаллических руд, изредка становится причиной производственных отравлений. При отравлении мышьяковистым водородом, в отличие от отравлений другими соединениями мышьяка, быстро развивается тяжелый гемолиз, который часто приводит к смерти. По-видимому, гемолиз обусловлен взаимодействием мышьяковистого водорода с гемоглобином и последующей реакцией образовавшегося комплекса с кислородом. Через несколько часов после отравления возникают головная боль, снижение аппетита, рвота, парестезия, боль в животе, озноб, гемоглобинурия, повышение уровня билирубина в крови и анурия. Гемолиз, боль в животе и гематурия составляют классическую триаду симптомов отравления мышьяковистым водородом. Через 24 ч развивается желтуха. Вследствие метге-моглобинемии и желтухи кожа часто приобретает бронзовый оттенок. В почках обычно обнаруживают гемоглобиновые цилиндры, а также набухание и некроз клеток проксимальных канальцев. Если больной не погибает от тяжелого гемолиза, причиной смерти нередко становится почечная недостаточность. Так как комплекс гемоглобина с мышьяковистым водородом не выводится при диализе, в тяжелых случаях показано обменное переливание крови. Можно использовать и форсированный щелочной диурез. Назначать димеркапрол не рекомендуется, поскольку он не устраняет гемолиз и не улучшает функцию почек.
Важно отметить, что многие металлы (например, свинец) содержат примесь мышьяка или сурьмы. При взаимодействии таких металлов с кислотами могут образовываться соответственно мышьяковистый водород и сурьмянистый водород.
Когда необходима медицинская помощь
Даже незначительная передозировка мышьяком должна лечиться в стационаре. Пациенту вводится антидот – Унитиол, который позволяет вывести соединение мышьяка из организма вместе с мочой. Дозировка препарата рассчитывается исходя из массы тела больного и степени интоксикации.
При посещении стоматолога многих волнует вопрос – можно ли получить отравление мышьяком во время лечения зубов? Арсен используется для приготовления временных пломб, которые убивают нервные клетки и облегчают состояние пациента.
Подобную пломбу через две недели необходимо удалить, иначе полуметалл начнет негативно действовать на окружающие ткани. Однако в последнее время временные пломбы из мышьяка заменили другие более современные лекарственные средства.
