Руководство по «выращиванию» зубов, или биоинжениринг в стоматологии

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила .

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

…Говорят, зло не имеет лица. Действительно, на его лице не отражалось никаких чувств. Ни проблеска сочувствия не было на нём, а ведь боль просто невыносима. Разве он не видит ужас в моих глазах и панику на моем лице? Он спокойно, можно сказать, профессионально выполнял свою грязную работу, а в конце учтиво сказал: “Прополощите рот, пожалуйста…”

Так описывает посещение стоматолога Дэн Эндрюс в своем рассказе «Несчастная». И действительно, с детства мы с невероятным «трепетом» относимся к таким специалистам, как стоматологи. Что только ни предпринимают родители, чтобы заставить своих детей хотя бы зайти в кабинет к врачу, стараясь не думать о том, что ждет их дальше. Да и порой у взрослого человека душа уходит в пятки при виде многочисленных инструментов. Иногда для этого достаточно только вида стоматологической клиники.

В итоге состояние полости рта и твердых тканей зубов во всем мире не вселяет надежду на будущее без кариеса. Несмотря на успехи, достигнутые в стоматологическом лечении, потеря зубов остается одной из самых существенных проблем. Так, по данным ВОЗ, основными причинами потери зубов являются кариес и пародонтит. Полная потеря зубов в особенности широко распространена среди пожилых людей. В глобальных масштабах примерно у 30% людей в возрасте 65–74 лет отсутствуют зубы по причине воспалительных заболеваний пародонта и патологии твердых тканей зубов [1].

Поэтому неудивительно, что состояние полости рта у населения не только в России, но и в мире представляет собой серьезную проблему, предлагая возможности как для изучения, так и, что более важно, — для поиска новых способов лечения. Одним из них стала тканевая инженерия — междисциплинарная отрасль, целью которой является создание биологических заместителей, восстанавливающих и поддерживающих функции ткани или органа. Достаточно высокая эффективность методов тканевой инженерии и их потенциал заставили обратить на себя внимание многих деятелей науки. Это же способствует их неувядающей популярности в различных сферах медицины и по сей день.

Зуб за зуб

Первые попытки стоматологического лечения люди предприняли очень давно. При раскопках в Египте археологи обнаружили вырезанный из раковины моллюска искусственный зуб в челюсти человека, жившего пять с половиной тысяч лет тому назад (рис. 1) [2].

Рисунок 1. Вид вестибулярной поверхности зуба, вырезанного из раковины. Интервал отметок по краям — 1 мм.

[2]

Помимо «зуба из морепродуктов» нашли реимплантированные зубы в челюсти молодой женщины, причем все они были не на своих «местах»: вместо верхнего центрального резца альвеола содержала клык. Эти зубы имели все признаки интеграции, то есть сращения с живой тканью [3]. Таким образом, оказывается, уже в это время были сделаны первые шаги в стоматологии, но, что более удивительно, также и в области тканевой инженерии.

Но, спросите вы, как могут быть связаны стоматология и тканевая инженерия, не считая того, что несколько тысячелетий назад один египтянин ценил свою улыбку так, что заменил потерянный зуб чужим? Очень даже могут, ведь на данный момент не существует панацеи для лечения пациента, которому поставлен диагноз частичной или полной адентии, то есть отсутствия зубов. К тому же потеря даже одного зуба приводит к изменению не только эстетических параметров, но, что более важно, к нарушению первичной обработки пищи и ухудшению речи. Не стоит также забывать, что при потере зубов — будь то в результате травмы или кариозного процесса и его осложнений — изменяется состояние зубочелюстной системы в целом, что ухудшает прогноз и осложняет дальнейшее лечение.

Для того чтобы компенсировать функции утраченного зуба, сейчас используют ортопедические конструкции и имплантаты (рис.2). Все же это «искусственные» заменители: у них отсутствуют сосуды, нервные окончания, рецепторы. Также одним из наиболее важных аспектов является отсутствие периодонтальной связки у имплантата, до недавнего времени считавшегося золотым стандартом лечения при отсутствии зубов.

Рисунок 2. Строение зуба и имплантата. Natural tooth — зуб. Artificial crown — искусственная коронка. Gingiva — десна. Implant — имплантат. Osteointegration — остеоинтеграция. Periodontal ligament — периодонтальная связка.

сайт www.neoclinique.ro

Периодонт — это высокоспециализированная фиброзная соединительная ткань, состоящая из клеток и внеклеточного матрикса. Она располагается между цементом, покрывающим корень зуба, и костной тканью, формирующей стенку лунки. У человека периодонтальная связка способствует укреплению зуба в альвеоле, обеспечивает механическую устойчивость к воздействию жевательных сил на зуб, распределяя приложенное давление: сила всех жевательных мышц составляет ни много ни мало 390 кг [4].

Что же не так с имплантатом?

Во-первых, как уже было описано выше, — это отсутствие периодонтальной связки. Имплантат удерживается за счет остеоинтеграции, то есть посредством анатомической связи с костной тканью. В отличие от зуба, у которого имеется небольшая физиологическая подвижность, имплантат неподвижен. Если же вокруг имплантата появляется подобие соединительной ткани, то это означает только одно — периимплантит, то есть воспалительный процесс в костной ткани, окружающей имплантат. В большинстве случаев развития данного сценария имплантат подлежит удалению [5].

Во-вторых, имплантат не может быть соединен в общую конструкцию с оставшимися зубами пациента из-за отсутствия связочного аппарата и неспособности адекватного распределения давления. Здесь работает принцип: кто сильнее, тот в зубном ряду. Либо имплантат не позволит зубу двигаться, что приведет к атрофии тканей пародонта и потере зуба, либо будет потерян имплантат.

В-третьих, у каждого пациента свои анатомические особенности, и объем костной ткани для постановки имплантата не всегда бывает достаточным.

И, в-четвертых, важно помнить, что для долговечности имплантата необходимо поддерживать идеальную гигиену полости рта, что, мягко говоря, получается далеко не у всех. Здесь мы возвращаемся к ранее упомянутой проблеме периимплантита [5]. Получается своего рода замкнутый круг.

Все эти недостатки приводят к поиску альтернативных способов лечения.

Одним из них может стать тканевая инженерия. В этой статье я постараюсь суммировать недавний прогресс, перспективы и основные направления развития биоинженерии зуба, то есть кратко рассказать о том, что нужно для создания зуба.

Строение зубной эмали –

Главной структурной единицей эмали являются так называемые «эмалевые призмы», между которыми располагается межпризматическое вещество, склеивающее призмы между собой. В этом разделе мы разберем их строение, а также расскажем о структуре кристаллов апатитов, структуре межпризматического вещества, а также таких образованиях – как эмалевые пластинки и пучки, эмалевые веретена.

1) Эмалевые призмы и их структура –

Эмалевые призмы формируются из кристаллов апатита, которые адсорбируются на органической матрице. Последняя имеет фибриллярную структуру – в виде тонкой белковой сеточки, которая равномерно пронизывает все призмы и межпризматическое вещество. Сами призмы имеют форму тонких удлиненных образований, которые проходят через всю толщу эмали – от эмалево-дентинной границы к поверхности зуба (рис.4-5). Эмаль одного зуба состоит в общей сложности из нескольких миллионов эмалевых призм.

Продольное сечение эмалевых призм –

Толщина призм колеблется от 3 до 6 мкм, причем по мере приближения от эмалево-дентинной границы к поверхности зуба – их диаметр увеличивается примерно в 1,5-2 раза. Связано это с тем, что площадь эмалево-дентинного соединения (откуда начинаются призмы) – значительно меньше площади поверхности зубной эмали. Призмы имеют радиальное направление и лежат по отношению к эмалево-дентинной границе – почти под прямым углом. Но, что касается поверхности эмали, то в области окклюзионных поверхностей они будут лежать параллельно длинной оси зуба, а на боковых поверхностях коронки – перпендикулярно оси зуба.

Что касается длины эмалевых призм, то она будет зависеть от толщины слоя эмали на разных поверхностях коронки зуба, и при этом длина каждой призмы будет в любом случае больше толщины слоя эмали. Последнее становится возможны благодаря тому, что собранные из эмалевых призм пучки – по своему ходу имеют волнообразные изгибы (в виде буквы S). Появление у эмали такой радиальной структуры с выраженными S-образными изгибами – связывают с функциональной адаптацией, препятствующей появлению радиальных трещин под воздействием окклюзионной нагрузки (рис.6).

Поперечное сечение эмалевых призм –

На поперечных шлифах зубов призмы могут иметь овальную, гексагональную, полигональную, но чаще всего – форму аркад, которые напоминают рыбью чешую или замочную скважину (рис.7). Согласно R.Frank такая форма призм возникает из-за неравномерной минерализации эмалевых призм, происходящей в процессе их развития. Таким образом, одна сторона призм минерализуется и становится твердой раньше, чем другая, что и вызывает сдавление более мягкой части призмы. Согласно исследованиям J.Saot и N.Symons – только 2% призм имеют правильную гексагональную форму, 57% – форму аркад, еще 31% призм были полигональными или овальными, а еще 10 % имели неправильную форму.

Стоит отметить, что поверхность каждой эмалевой призмы окружена оболочкой, которую называют «корой призмы». Тем не менее, такая оболочка не рассматривается как самостоятельное образование, и ее отличает то, что она менее минерализована и содержит значительно больше эмалевых протеинов, чем остальная часть призмы. Как следствие – оболочка более устойчива к воздействию кислот (по сравнению с сердцевиной призмы). Ниже вы можете увидеть снимок электронной микроскопии, на котором изображена эмаль, подвергнутая кислотной деминерализации в течении 5 дней (рис.8). Как мы видим – сохранилась только внешняя оболочка призм и межпризменное вещество.

Эмалевые призмы после деминерализации –

Беспризменная эмаль –

Однако самый внутренний слой эмали, прилежащий к эмалево-дентинной границе, не содержит эмалевых призм. Этот слой часто называют термином «начальная эмаль» (толщина этого слоя всего 5-10 мкм). Этот слой эмали состоит исключительно из мелких кристаллов гидроксиапатита толщиной всего 3-5 нм. Образование беспризменной эмали связано с тем, что в начальном периоде ее образования у энамелобластов еще отсутствуют волокна Томса (отростки Томса). Лишь позже у энамелобластов начинают формироваться короткие протоплазматические отростки, которые и дают начало эмалевым призмам.

Аналогичным образом формируется и внешний слой зубной эмали (на завершающих этапах ее развития). В этот период у энамелобластов отростки Томса уже исчезают, и поэтому самый поверхностный слой эмали (конечная эмаль) – тоже будет лишен эмалевых призм. Слой так называемой «конечной эмали» более выражен в зубах постоянного прикуса, а вот у молочных зубов электронная микроскопия показывает преимущественно призменную структуру поверхностного слоя зубной эмали.

2) Особенности кристаллов апатитов –

Выше мы уже говорили, что из разных видов кристаллических апатитов – эмаль больше всего содержит именно гидроксиапатит [Са10(РО4)6(ОН2)], доля которого составляет 75%. Кристаллы гидроксиапатита покрыты гидратной оболочкой толщиной в 1 нм. Микропространства между кристаллами апатитов заполнены водой, которую называют эмалевой жидкостью. Содержание воды в эмали составляет около 2-3%, а ее функцией является перенос ионов, что и обеспечивает процессы минерализации/ деминерализации.

В свою очередь сами кристаллы гидроксиапатита имеют вид пластинок гексагональной формы – со средней длиной около 200 нм (но могут встречаться и кристаллы размером 500-600 нм, и даже до 1000 нм), а также шириной 40-90 нм и толщиной 25-40 нм. Направление оси кристаллов по отношению к длинной оси призмы отличается на ее разных участках. В центральной части кристаллы будут лежать параллельно длинной оси призмы, а на периферии – они удаляются от этой оси, образуя с ней все больший угол. Например, при аркадной форме эмалевых призм этот угол составит порядка 40–65°.

3) Межпризматическое вещество –

Выше мы уже говорили, что эмалевые призмы как бы зацементированы в тонком слое межпризматического вещества, толщина которого составляет менее 1 мкм (рис.10). Кстати, стоит отметить, что при аркадной конфигурации эмалевых призм – последние настолько плотно контактируют друг с другом, что межпризматическое вещество между ними практически полностью отсутствует. Межпризматическое вещество также состоит из кристаллов апатитов, которые расположены под углом к эмалевым призмам (часто даже под углом 90°).

Межпризматическое вещество является менее минерализованным, чем сами эмалевые призмы, и поэтому в сравнении с ними – оно обладает меньшей прочностью. Вследствие этого возникающие в эмали трещины обычно проходят именно по межпризматическому веществу, не затрагивая самих призм. Ниже вы можете увидеть продольный и поперечный срезы эмали, на которых между эмалевыми призмами располагаются кристаллы межпризматического вещества (под углом к эмалевым призмам).

Зубная эмаль (снимок электронной микроскопии) –

4) Эмалевые пластинки и эмалевые пучки –

Такие образования присущи для зрелой эмали (рис.12-13). И пластинки, и пучки представляют из себя маломинерализованные участки эмалевых призм и межпризматического вещества, отличаясь друг от друга только положением и формой. Эмалевые пластинки представляют из себя очень тонкие «листообразные» структуры, которые проходят через всю толщу эмали (больше всего их в области шейки зуба). Они содержат эмалевые протеины, а также органические вещества из полости рта.

На шлифах эмали они выглядят точно также как и трещины эмали, но только заполнены органическим веществом. Нужно отметить, что они могут служить входными воротами для развития кариеса. В свою очередь эмалевые пучки – это мелкие конусовидные образования (напоминающие по форме «колосящиеся пучки травы»), которые отходят от эмалево-дентинной границы. Расстояние между пучками составляет примерно от 30 до 100 мкм.

5) Эмалевые веретена –

Эмалевыми веретенами называют колбообразные структуры, которые отходят от эмалево-дентинной границы под прямым углом (рис.14). Их образование связано с тем, что в период развития зуба часть отростков одонтобластов проникают за эмалево-дентинное соединение, что по видимому необходимо для коммуникаций между одонтобластами и секреторными энамелобластами. Таким образом, эмалевые веретена структурно представляют из себя дентинные трубочки.

Помимо отростков одонтобластов эмалевые веретена точно также содержат тканевую жидкость и другие органические компоненты. По мнению большинства авторов – эмалевые веретена играют важную роль в минерализации глубоких слоев эмали со стороны пульпы зуба. Ниже вы можете увидеть, как именно выглядят эмалевые веретена:

6) Что такое полосы Гунтера-Шрегера –

Выше мы уже говорили, что эмалевые призмы имеют по своему ходу волнообразную изогнутость (в форме букв S). Это приводит к тому, что на продольном шлифе зуба – невозможно разрезать каждую эмалевую призму строго продольно вдоль ее длинной оси и на всем ее протяжении. Поэтому получается, что одни участки призм в любом случае будут сошлифованы в продольном направлении, а их продолжения – в поперечном или косом направлениях. Участки призм, которые будут рассечены продольно – выглядят светлыми (паразоны). Участки призм, рассеченные поперечно, будут выглядеть темными (диазоны).

В результате на шлифе зуба возникает правильное чередование поперечных и продольных шлифов пучков эмалевых призм. При их изучении в отраженном свете – они предстают в виде темных и светлых полос, пересекающих по дуге всю толщину эмали в радиальном направлении. Они начинаются от эмалево-дентинного соединения и заканчиваются в поверхностном слое эмали. Такие полосы и назвали полосами Гунтера-Шрегера, и их можно хорошо различить даже при небольшом увеличении (рис.15-16).

Откуда берутся зубы, или одонтогенез in vivo

Естественно, перед тем как разбираться в биоинжениринге, нужно понимать, как зуб развивается изначально в организме человека.

Формирование зубов — достаточно сложный процесс, который сопровождается тканевым взаимодействием и контролируется огромным количеством сигнальных молекул (рис.3) [6].

Рисунок 3. Стадии развития зуба. В процессе развития зуб проходит через следующие стадии: плакоды, почки, колпачка, колокола, стадии развития корня и прорезывания. Формирование зуба начинается в области дентальной пластинки, которая состоит из мезенхимальных клеток и инвагинированного эпителия. На первом этапе из дентальной пластинки образуется зачаток зуба (стадия плакоды). Во время стадии колпачка формируется первичный эмалевый узел, а на стадии колокола — вторичные эмалевые узлы, которые формируют бугорки будущих коронок зубов. Здесь же эпителиальные и мезенхимальные клетки зародыша зуба дифференцируются в амелобласты, одонтобласты и клетки дентального фолликула. Амелобласты и одонтобласты продуцируют эмаль и дентин соответственно. Клетки дентального фолликула дифференцируются в клетки тканей периодонта: в периодонтальную связку, цемент и альвеолярную кость.

[7]

Зуб развивается из тканей, образованных зародышевым листком эктодермой. Делясь и дифференцируясь, клетки эктодермы формируют структуры, необходимые для развития зуба: дентальный эпителий и нервный гребень, который позже преобразуется в мезенхиму. Формирование зуба инициируется и регулируется эпителиально-мезенхимальными взаимодействиями. Самый ранний признак развития зуба — образование дентальной пластинки, подковообразного утолщения эпителия вдоль верхней и нижней челюстей. Дальнейшие этапы включают стадии плакоды, почки, колпачка, колокола и развитие корня [6], [7].

В развитии зуба основную роль играет взаимодействие между клетками эпителия и мезенхимы. Почему же в процессе развития зародыша формируется именно зуб, а не другой орган, например, кишечник? Все дело в том, что клетки, участвующие в развитии зуба, обладают одонтогенной компетентностью. Генетическая подоплека одонтогенности, то есть способности стволовых клеток дифференцироваться непосредственно в дентальные клетки, до конца не выяснена, хотя выделено более 200 генов, «причастных» к развитию зуба. Во многих работах, направленных на изучение данного феномена, также уделяется много внимания неким эпителиальным сигнальным центрам. Всего на данный момент мы знаем о 4 таких центрах: дентальная пластинка, плакода, первичные и вторичные эмалевые узлы, основная роль которых заключается в экспрессии сигнальных молекул, регулирующих формирование зуба [8], [9].

Резорбция и подготовка к смене

В возрасте 5-6 лет начинается процесс полной замены временного прикуса. Данный период начинается сразу после рассасывания молочных корней и начала роста зачатков постоянных. Временные зубы начинают подвергаться резорбции и выталкиванию из альвеолы. В процессе активно принимают участие одонтокласты, которые осуществляют деминерализацию и внутриклеточное разрушение, а также ткани пульпы, выделяющие остеокластоподобные клетки, которые отвечают за разрушение дентина и предентина с внутренне стороны. Удаление коронки временных зубов, как правило, происходит под воздействия жевательного давления. Корень, оставшийся в лунке, подвергается естественному процессу разрушения и рассасывания. Место расположения коронки быстро эпителизируется за счет грануляционной ткани.

Процесс выпадения временных зубов происходит симметрично на обеих челюстях и завершается появлением постоянных зубов. Индивидуальный характер его течения обусловлен генетически.

Негонконгская «Триада»

Теперь, когда мы так много знаем о происхождении и развитии зуба, можно перейти непосредственно к интересующей нас теме — тканевой инженерии.

Тканевая инженерия представляет собой совокупность методов и процедур, направленных на регенерацию биологических тканей. Она включает в себя триаду основных элементов (рис.4): стволовые клетки, внеклеточный матрикс или скаффолд (от англ. scaffold — помост), факторы роста и сигнальные пути (signaling) [10].

Рисунок 4. Триада тканевой инженерии. Основу триады тканевой инженерии составляют стволовые клетки, факторы роста и внеклеточный матрикс.

[10]

Цель тканевой инженерии — заместить утраченные клетки, ткани и органы, либо способствовать их регенерации, либо просто восстановить нарушенную функцию.

Сегодня мы много слышим и читаем о стволовых клетках. Это та отрасль науки, где ведут горячие споры. Информация, которая выходит к потребителям, как правило, не всегда объективна. Что же на самом деле представляют собой стволовые клетки, и как и какие из них можно использовать в тканевой инженерии зуба?

Давайте знакомиться: стволовые клетки — это недифференцированные эмбриональные или взрослые (постнатальные) клетки, способные проходить через огромное количество клеточных делений, находясь в недифференцированном состоянии, а также образовывать промежуточные клеточные типы — предшественники, которые могут дифференцироваться в различные клетки и создавать полноценные ткани и органы (рис.5) [10], [11].

Рисунок 5. Классификация стволовых клеток по способности к дифференцировке. Стволовые клетки по масштабу дифференцировки делят на тотипотентные, плюрипотентные, мультипотентные и унипотентные. Тотипотентные клетки способны дифференцироваться в любой тип клеток взрослого организма. Плюрипотентные клетки могут продуцировать специализированные клетки трех зародышевых листков (эктодермы, эндодермы и мезодермы), но не целый организм. Мультипотентные клетки продуцируют ограниченный набор типов клеток. Унипотентные клетки способны к дифференцировке только в один вид клеток [13].

[11]

Первую клеточную линию эмбриональных стволовых клеток выделили в далеком 1998 году [12]. На самом деле, не так уж и давно, а с точки зрения хода истории можно сказать совсем недавно, но прогресс колоссален [10].

Эмбриональные стволовые клетки выделяют из бластоцисты в течение развития эмбриона. Они дают рост трем зародышевым слоям: экто-, эндо- и мезодерме. Эти клетки тотипотентны, то есть они могут развиться в каждый из более 200 типов клеток взрослого организма [10].

Сейчас известно 3 источника эмбриональных стволовых клеток млекопитающих: клетки, выделенные из внутренней клеточной массы бластоцисты; клетки тератом и первичные половые клетки зародыша [10].

Как было раньше упомянуто, стволовые клетки бывают не только эмбриональные, но и постнатальные. Что касается «взрослых» стволовых клеток, то они существуют в организме в различных тканях, включая костный мозг, кровеносные сосуды, печень, кожу, жировую ткань и дентальные ткани. Они локализованы в специальных нишах, где идет регуляция их пролиферации, миграции и сроков жизни. Постнатальные стволовые клетки мультипотентны, то есть дают рост только одному типу клеток.

Дентальные стволовые клетки представляют собой популяцию постнатальных мезенхимальных стволовых клеток (МСК), обладающих способностью к самообновлению и дифференцировке [4], [14]. В зависимости от локализации депо МСК (рис. 6) [15], они подразделяются на:

• стволовые клетки пульпы;
• стволовые клетки апикального сосочка;
• стволовые клетки удаленных молочных зубов;
• клетки-предшественники зубного фолликула;
• стволовые клетки периодонтальной связки;
• МСК, полученные из альвеолярного отростка;
• МСК десны;
• прогениторные клетки (МСК, направленные на дифференцировку только в определенный тип клеток) зубного зачатка.

Рисунок 6. Стволовые клетки зуба. Схематическое изображение источников дентальных стволовых клеток. Расшифровку аббревиатур смотрите во врезке ниже.

[15]

Аббревиатуры

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения МСК мезенхимальные стволовые клетки ЭКМ экстраклеточный матрикс ABMSCs мезенхимальные стволовые клетки, полученные из альвеолярного отростка (alveolar bone-derived mesenchymal stem cells) BMP костный морфогенетический белок (bone morphogenetic protein) DFPCs клетки-предшественники зубного фолликула (dental follicle progenitor cells) DPSCs стволовые клетки пульпы (dental pulp stem cells) FGF фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor) GMSCs МСК десны (gingival mesenchymal stem cells) iPSCs индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (induced pluripotent stem cells) PDGF тромбоцитарный фактор роста (platelet derived growth factor) PDLSCs стволовые клетки периодонтальной связки (periodontal ligament stem cells) SCAP стволовые клетки апикального сосочка (stem cells from the apical part of the human dental papilla) SHEDs стволовые клетки удаленных молочных зубов (stem cells from human exfoliated deciduous teeth) TGPCs прогениторные клетки зубного зачатка (tooth germ progenitor cells)
Остановимся на некоторых из них.

Стволовые клетки пульпы можно достаточно легко выделить из пульпы удаленных зубов. Они представляют собой очень привлекательный и перспективный источник аутологичных стволовых клеток и могут применяться как для регенерации дентина, пульпы и цемента, так и для восстановления костной ткани [15]. Помимо этого они проявляют сильную нейрорегенеративную активность, что представляет особую ценность при лечении повреждений спинного мозга: МСК пульпы кроме подавления раннего воспалительного ответа ингибируют апоптоз нейронов, астроцитов и олигодендроцитов после травмы, что приводит к сохранению нервного волокна и миелиновой оболочки. Также установили, что они способствуют регенерации перерезанных аксонов. Таким образом, ученые предполагают, что МСК пульпы смогут обеспечить значительные терапевтические преимущества в лечении травм спинного мозга [16].

Стволовые клетки удаленных молочных зубов — это постнатальная популяция стволовых клеток с высокой пролиферативной способностью, высокой жизнеспособностью и потенциалом многолинейной дифференциации (например, в остеобласты, нейронные клетки и одонтобласты) [15].

Мезенхимальные стволовые клетки десны идеально подходят для восстановления поврежденных тканей пародонта, мышц и даже сухожилий. Но пока не совсем ясно, способны ли они формировать клетки дентина и пульпы [15].

Прогениторные клетки зубного зачатка — относительно новая популяция стволовых клеток, которую обнаружили в мезенхиме зачатка третьего моляра на стадии колокола. Они показывают такую же многоуровневую дифференциацию, как и другие МСК зуба, включая способность к дифференцировке в адипоциты, остеобласты, одонтобласты, хондроциты и нейроны, а также могут дифференцироваться в клетки с морфологическими, фенотипическими и функциональными характеристиками гепатоцитов. Отсюда предполагают, что данный тип стволовых клеток в будущем смогут использовать для лечения заболеваний печени [15].

Таким образом, каждый тип дентальных стволовых клеток имеет свои особенности и сферы применения не только в стоматологии, но и в других областях медицины.

Помимо описанных выше МСК, в тканевой инженерии используют и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), полученные из соматических клеток. Впервые о них заговорили в 2006 году, когда японские ученые Кадзутоси Такахаси и Синъя Яманака показали, что соматические клетки можно перепрограммировать в ИПСК с помощью усиления экспрессии определенных факторов транскрипции (Oct3/4, Sox2 и Klf4) [17], [18]. Сами по себе эти клетки иммунологически нейтральны и, что не менее важно, не вызывают таких этических препирательств, как стволовые эмбриональные клетки. Однако для их перепрограммирования использовали вирусных агентов, что могло повлечь за собой формирование новообразований [19]. Были попытки использования вместо вирусов химических молекул [20], но, к сожалению, процент успешного репрограммирования оказался невелик. Сейчас развивают новые способы получения ИПСК, поскольку их применение выглядит достаточно привлекательным и весьма многообещающим.

Виды поражений зубной эмали до прорезывания зубов

Дисплазия

Целый ряд нарушений, который характеризуется целым рядом признаков: серые пятна, истончение эмали или отсутствием фрагментов эмалевого слоя. В подавляющем числе случаев дисплазия связана с генетическими аномалиями, нарушением обмена веществ и заболеваниями костей. При прорезывании зубы могут быть неправильной формы (треугольной, грушевидной и т.д.).

Для лечения эрозии зубной эмали назначается прием поливитаминов, фторида натрия, электрофорез. При обширных поражениях для восстановления эстетики применяется художественная реставрация и протезирование. Во избежание осложнений дисплазия эмали зубов у детей требует незамедлительного лечения.

Гипоплазия

При гипоплазии наблюдается атрофия тканей зуба или полное его отсутствие еще на внутриутробном уровне. Обычно заболевание связано с нарушением минерального баланса. Гипоплазия выражается изменением цвета (на серый или бурый), появлением пятен, истончением эмали и даже полным ее отсутствием (аплазия).

При лечении истончения эмали назначается прием препаратов для восстановления минерального баланса (раствор глюконата кальция и др.), а также комплекс витаминов. При эстетических нарушениях может проводиться отбеливание, а в тяжелых случаях зуб закрывается коронкой или виниром.

Гиперплазия

Излишки зубной ткани, появление которых также вызвано нарушением минерального баланса (как правило, при гормональных сбоях у родителей или заболеваниях крови). На поверхности зуба образуются так называемые эмалевые капли — островки бурого или рыжеватого цвета. При более сложных аномалиях гипертрофированные участки могут быть заполнены дентином или пульпой.

Лечение гиперплазии включает полировку зубов бормашиной, аппликации и полоскания растворами фтора и кальция в совокупности с приемом препаратов, нормализующих минеральный состав и устраняющих первопричину отклонения.

Флюороз

При флюорозе зубов на поверхности эмали образуются пятна, борозды, ямки или полосы. Заболевание вызвано переизбытком фтора в организме и часто встречается у детей.

Показаны реминерализация эмали, шлифовка зубов, нормализация количества фтора в организме. В сложных случаях – ортопедическое лечение и художественная реставрация.

Изменение структуры и нарушение целостности эмали могут быть вызваны целым рядом генетических аномалий и наследственных заболеваний. Именно поэтому важно установить первопричину, чтобы было назначено наиболее качественное лечение, если зубная эмаль повреждена или атрофирована.

Что нам стоит зуб построить?

Для использования стволовых клеток в тканевой инженерии необходимо наличие скаффолда и ростовых факторов (рис. 7). Идеальный скаффолд должен поддерживать прикрепление, миграцию, пролиферацию и пространственную организацию клеток.

Рисунок 7. Что нам стоит зуб построить?

сайт dentistry.tamhsc.edu

В основном, скаффолд как подходящий матрикс для реконструкции тканей должен соответствовать следующим требованиям [21]:

1. Простота использования.
2. Наличие пор определенной формы и размера для диффузии клеток, ростовых факторов, питательных веществ и удаления продуктов жизнедеятельности.
3. Способность к биодеградации, которая происходит в определенное время без высвобождения токсинов.
4. Биосовместимость с тканями организма.
5. Низкая иммуногенность.
6. Способность к замещению регенерирующей тканью и васкуляризации.
7. Хорошие физические и механические свойства.

Материалы, используемые для формирования скаффолдов, разделяют на натуральные и синтетические (рис. [22]. Биоактивное стекло, полимолочная кислота, различные композиты (многокомпонентные материалы, в основе которых — матрица на основе металла, полимера или керамики) — все это синтетические материалы. Несмотря на то, что эти материалы позволяют изготовлять скаффолды необходимой формы, их применение весьма ограничено ввиду неудовлетворительной биосовместимости и токсичности. Из биоматериалов (натуральных материалов), используемых для создания скаффолдов, можно выделить коллаген, хитозан, гиалуроновую кислоту. Они состоят из макромолекул, которые также входят в состав экстраклеточного матрикса, поэтому биосовместимы и хорошо биодеградируемы. Однако они менее прочные и способны вызывать реакции отторжения [21].

Рисунок 8. Трехмерный скаффолд зубов мыши и человека. а — Нижний центральный резец мыши. б — Нижний первый моляр человека. Использованы 3D-реконструкция и биопечать. Материал — гидроксиапатит и поликапролактон. Визуализируются микроканалы (d = 200 нм), в которые вводят МСК и факторы роста (в и г).

[22]

Самым подходящим и отвечающим на большинство требований скаффолдом является либо скаффолд, полученный из экстраклеточного матрикса (ЭКМ-скаффолд), либо его аналог. За счет своей идентичности с внеклеточным матриксом такие скаффолды способны обеспечить наилучшую взаимосвязь с клетками и ростовыми факторами. Дентальные МСК, такие как стволовые клетки пульпы и периодонта, при культивировании в ЭКМ-скаффолдах проходили дифференцировку в одонтогенном направлении. После имплантации же данного скаффолда формировалась пульпа [10], [23].

Помимо скаффолда и стволовых клеток, необходимо связывающее их звено, которое бы регулировало рост ткани. Таковым могут быть факторы роста, определенные гены и интерферирующие РНК [7].

Факторы роста — пептидные молекулы, передающие сигналы для управления клеточным поведением и взаимодействующие со специфическими рецепторами на поверхности клеток [24]. Они обеспечивают взаимосвязь и взаимодействие между клетками и экстраклеточным матриксом. Вслед за повреждением клетки начинается секреция ростовых факторов, запускающих в дальнейшем процессы регенерации и ангиогенеза. Примером «работы» факторов роста в зубе можно назвать образование вторичного и третичного дентина, которое происходит при близком расположении кариозной полости к пульпе зуба либо при повышенной стираемости зубов. Среди ключевых факторов роста во время развития зуба можно выделить костный морфогенетический белок (BMP), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Именно их в первую очередь используют в тканевой инженерии зуба [25–27]. Для доставки факторов роста могут использовать как клетки и наночастицы, так и сам скаффолд.

Рецепт готов

Вот и всё, если кратко, что необходимо для создания зубов. Таким образом, рецепт по созданию зуба выглядит примерно так:

• Стволовые клетки — ассорти
• Скаффолд — натуральный продукт
• Факторы роста — по вкусу

Технологии регенеративной медицины прогрессируют невероятно быстро. И уже сейчас разработаны, наверное, самые основные положения для тканевой инженерии зуба. Все они происходят из наших знаний о клеточных и молекулярных основах развития зуба. Мы понимаем, что наилучшего результата в биоинжениринге зуба можно достичь только в присутствии двух типов клеток, а не одного: это и клетки эпителия, и мезенхимальные клетки (куда же без них?) [28]. Однако на одних клетках зуб не построишь. Таким образом, здесь нельзя исключать роль факторов роста и внеклеточного матрикса. К счастью, наука не стоит на месте, и новые положения активно разрабатывают. Возможно, в ближайшее время копилка знаний под названием «тканевая инженерия зуба» пополнится очередной не менее ценной «монетой».

Но, несмотря на весь многообещающий потенциал тканевой инженерии в стоматологии, предстоит решить еще задачи, связанные с проведением клинических испытаний, с иннервацией и кровоснабжением биоинженерного зуба, его связочным аппаратом, сроками его прорезывания, а также с выбором пула стволовых клеток и технологии работы с ними, и еще ряд других не менее насущных задач [10], [29].

Что касается самого основного, а именно стволовых клеток: в проведенных экспериментах (стоит отметить, что практически все они проведены на мышах), в основном, использовали эмбриональные стволовые клетки. Но в клинике их применение резко лимитировано, в том числе законодательно. Поэтому остаются только постнатальные стволовые клетки (не считая ИПСК, где тоже не все спокойно), и здесь перед нами возникает следующая загвоздка: в отличие от мышей, у человека отсутствует ниша дентальных стволовых клеток, именно поэтому наши зубы не имеют способности к постоянному росту. Те МСК, которые пригодны для использования, нельзя получить без повреждения зуба или уж тем более в том случае, если зуб ранее лечили эндодонтически, то есть с удалением пульпы. Те же, к которым доступ открыт, не обладают одонтогенной компетентностью, например, МСК десны. Это только одна из дилемм, которые еще предстоит решить (рис.9).

Рисунок 9. Борьба за здоровые зубы человечества.

сайт accuratedentistry.net

Вперед в будущее!

Конечно же, не вызывает сомнения тот факт, что в скором времени биоинжениринг зубов станет неотъемлемой частью стандартных протоколов лечения поражений зубов. Возможно, что методики регенеративной стоматологии позволят нам создать полноценный зубодесневой комплекс. Важно помнить, что методы, разработанные в соответствии с требованиями и задачами биоинженерии зуба, смогут подстегнуть развитие новых подходов в регенерации других тканей и органов и таким образом поспособствовать прогрессу не только в стоматологии, но и в области регенеративной медицины в целом. Ну что ж, вперед в будущее!

Прорезывание зубов у детей: современные представления

Прорезывание молочных зубов у детей — рутинный процесс, избежать которого не дано ни одному индивиду. Этот процесс определяется как генетическими, так и факторами окружения. Теоретически, иннервационно-обусловленное давление в апикальной части зубов индуцирует процесс прорезывания, для которого необходимыми являются продолжительная адаптация со стороны периодентальной мембраны, а также активное движение фолликула коронки, уничтожающее вышележащие костные ткани.

На протяжении многих лет среди представителей педиатрических специальностей не прекращаются дискуссии относительно прорезывания зубов и его влияния на состояние здоровья младенцев [1–3]. Поэтому было даже предложено рассматривать так называемый «синдром прорезывания зубов у младенцев», имеющий соответствующее отображение в Международной классификации болезней 10-го пересмотра — МКБ-10 (код К00.7) [2]. По-видимому, в ближайшие годы он найдет свое место и в МКБ-11.

Столь же неоднозначным выглядит мнение медицинской общественности по вопросу применения специальных гелей, облегчающих основные симптомы, нередко сопутствующие прорезыванию зубов, о чем речь пойдет ниже.

Появление зубов: только факты

Закладка зубов происходит примерно на 40-й день эмбриональной жизни. Прорезывание молочных зубов чаще происходит во втором полугодии первого года жизни, обычно в возрасте 6–8 месяцев.

Порядок прорезывания зубов на первом году жизни выглядит следующим образом:

• нижние средние резцы;
• верхние средние резцы;
• верхние боковые резцы;
• нижние боковые резцы.

В последнем (20-м) издании «Нельсо­новского учебника по педиатрии» N. Tinanoff (2016) приводит следующие сведения о молочных зубах:

• нижние средние резцы: первые признаки кальцификации (ППК) — 4,5 месяца внутриутробного развития, формирование коронки (ФК) — 4 месяца, прорезывание (П) — 6,5 месяца;
• верхние средние резцы: ППК — 3–4 месяца внутриутробного развития, ФК — 4 месяца, П — 7,5 месяца;
• верхние боковые резцы: ППК — 4,5 месяца внутриутробного развития, ФК — 5 месяцев, П — 8 месяцев;
• нижние боковые резцы: ППК — 4,5 месяца внутриутробного развития, ФК — 4¼ месяца, П — 7 месяцев;
• нижние клыки: ППК — 5 месяцев внутриутробного развития, ФК — 9 месяцев, П — 16–20 месяцев;
• верхние клыки: ППК — 5,5 месяца внутриутробного развития, ФК — 9 месяцев, П — 16–20 месяцев;
• первый верхний моляр: ППК — 5 месяцев внутриутробного развития, ФК — 6 месяцев, П — 12–16 месяцев;
• первый нижний моляр: ППК — 5 месяцев внутриутробного развития, ФК — 6 месяцев, П — 12–16 месяцев;
• второй верхний моляр: ППК — 6 месяцев внутриутробного развития, ФК — 10–12 месяцев, П — 20–30 месяцев;
• второй нижний моляр: ППК — 6 месяцев внутриутробного развития, ФК — 10–12 месяцев, П — 20–30 месяцев [1].

Вполне естественно, что сроки и порядок прорезывания зубов могут существенно отличаться от приведенных выше (индивидуальные особенности этого процесса зачастую оказываются генетически детерминированы). В определенной степени сроки прорезывания зубов зависят от пола ребенка; у девочек оно обычно происходит несколько раньше и быстрее.

По предложению А. Ф. Тура, для исчисления количества молочных зубов, которые должны иметься у ребенка в возрасте 6–24 месяцев, нужно из числа месяцев жизни (фактического календарного возраста) вычесть цифру 4 [4].

В настоящее время считается, что в процессе прорезывания зубов происходит не столько непосредственная перфорация слизистой десен коронками, сколько повышенная выработка в организме ребенка определенных гормонов, которые вызывают в деснах гибель клеток, высвобождая место для зубов.

В обзорной работе I. Kjær (2014) изложены современные представления о механизмах процесса первичного прорезывания зубов у детей, а также представлена собственная гипотеза автора, в соответствии с которой описываемый физиологический процесс находится в зависимости от трех основных факторов:

• свободное место на пути прорезывания зубов;
• подъем или давление снизу;
• приспособляемость (адаптированность) зубов в периодентальной мембране [5].

Вообще, среди множества теорий и гипотез (суммарно их насчитывается около 500), объясняющих механизмы прорезывания зубов, внимания заслуживают лишь четыре: 1) рост корня зуба; 2) повышение гидростатического давления в периапикальной зоне или пульпе зуба; 3) перестройка костной ткани; 4) тяга периодонта [6].

В Российской Федерации объяснение механизмам прорезывания зубов принято находить в теориях Джона Хантера («корневая» теория), Г. В. Ясвоина («ракетная» теория) и А. Я. Катца (теория давления растущего зуба на боковые стенки альвеол), а также И. Г. Лукомского (теория одновременного развития зуба и альвеолярной кости), с которыми читатели при желании могут ознакомиться самостоятельно.

Фолликул коронки уничтожает вышележащую костную ткань и обеспечивает таким образом необходимое пространство на маршруте прорезывания зубов. Этот процесс зависит от состояния эктодермы в фолликуле зуба.

Корневой щит действует в качестве железистой мембраны, иннервация которой создает избыточное давление, которое вытесняет зубы в сторону поверхности щита, периодентальной мембраны и ткани пульпы. В результате этого давления зубы поднимаются в направлении прорезывания.

Проблемное прорезывание зубов

С одной стороны, многие педиатры считают, что процесс прорезывания зубов не вызывает лихорадки, а также диареи. С другой стороны, в десятках-сотнях статей сообщается о сопровождающей прорезывание зубов гипотермии, нарушениях стула и множестве иных симптомов, сопутствующих этому физиологическому процессу. В целом медицинской общественностью признается, что прорезывание зубов может сопровождаться болевым синдромом и повышением температуры тела (гипертермией) [1].

Так называемое «трудное прорезывание зубов» (dentitio difficilis) может сопровождаться локальными симптомами (набухание/покраснение/зуд десен), общим недомоганием, снижением аппетита, гиперсаливацией, ринореей, беспокойством и раздражительностью, тошнотой, срыгиваниями/рвотой, нарушениями сна, повышением температуры тела, диспептическими явлениями, кожными высыпаниями, задержкой или замедлением набора массы тела и др. [7–10].

Как указывают А. Л. Заплатников и соавт. (2018), ключевая роль в развитии различных симптомов прорезывания зубов принадлежит провоспалительным цитокинам (в десневой жидкости при первичном прорезывании зубов увеличивается концентрация интерлейкина-1, интерлейкина-2 и интерлейкина-8, а также фактора некроза опухоли α) [2].

Наличие у детей первых лет жизни на фоне прорезывания зубов таких симптомов, как гипертермия, сиалорея/гиперсаливация, нарушения сна и раздражительность, подтверждается работами M. Memarpour и соавт. (2015), С. Massignan и соавт. (2016), а также M. A. Nemezio и соавт. (2017), причем в двух последних публикациях использованы инструменты и подходы доказательной медицины — систематический обзор и метаанализ [11–13].

Поскольку на протяжении многих лет было неоднократно продемонстрировано, что процесс прорезывания молочных зубов может быть проблемным и сопровождаться патологическими проявлениями, не вызывает сомнения необходимость в лечении указанных симптомов. Для этой цели могут использоваться парацетамол и ибупрофен (оральные или ректальные лекарственные формы), некоторые гомеопатические средства системного действия (Вибуркол и др.), а также специальные детские гели для десен при прорезывании зубов [14–17].

Наиболее удобными в применении представляются именно топические гели, которые нашли самое широкое распространение во многих странах мира.

Гели для прорезывания зубов: возможные ингредиенты

В настоящее время в аптечной сети Российской Федерации одновременно представлено около десятка изделий указанного назначения. Если попытаться символически классифицировать все имеющиеся на сегодняшний день гели для десен при прорезывании зубов, то их можно условно отнести к одной из трех категорий:

1) гели синтетические (с анальгетиками/анестетиками); 2) гели на основе натуральных растительных экстрактов; 3) гели комбинированные: синтетические анестетики в сочетании с натуральными экстрактами растений.

В качестве анестетиков в описываемых гелях чаще всего выступает лидокаин, бензокаин и/или холина салицилат.

Среди антисептических ингредиентов гелей фигурируют цетилпиридиния хлорид и цеталкония хлорид.

В качестве прочих компонентов могут использоваться полидоканол (неионогенный детергент) и трометамол (антиацидемическое средство); эти фармакологические агенты обеспечивают преимущественно местный охлаждающий эффект при нанесении на десны ребенка.

Опасные компоненты гелей для десен при прорезывании зубов

В 2011 г. в США Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) призвало избегать любых бензокаинсодержащих средств для лечения симптомов, сопутствующих прорезыванию зубов. Эта рекомендация основывается на риске развития у детей метгемоглобинемии под воздействием описываемого анестетика. Метгемоглобинемия — редкое, но весьма серьезное состояние, иногда являющееся фатальным.

E. J. Ip и соавт. (2018) предложили заполнить опросник из 16 пунктов двумстам фармацевтам, работающим в 115 аптеках в регионе залива Сан-Франциско (США). Большинство опрошенных (63,0%) при прорезывании зубов у младенцев были по-прежнему склонны рекомендовать гели для десен, содержащие бензокаин [18]. О возможности острой и хронической интоксикации салицилатами, входящими в состав гелей для десен при прорезывании зубов, педиатрам известно уже более сорока лет.

В 2014 г. FDA не рекомендовало использовать лидокаин в составе гелей, применяемых при прорезывании зубов у детей. При передозировке лидокаина, втираемого в десны, а также при его проглатывании ребенком в избыточном количестве могут отмечаться судороги, тяжелое повреждение мозга или проблемы с сердечно-сосудистой системой. Известны также случаи акцидентального отравления детей лидокаином при топическом его применении — иногда с летальным исходом.

Как оказалось, применение гелей для прорезывания зубов сопровождается потенциальным риском развития интоксикации при содержании в них салицилатов. Об этом, в частности, сообщается в публикациях G. D. Williams с соавт. (2011), а также в новейших работах T. Nguyen и соавт. (2018) и K. E. Hofer и соавт. (2018) [19–21].

С 2014 г. в Великобритании применение оральных гелей с содержанием салицилатов не рекомендуется пациентам в возрасте до 16 лет, что полностью исключает такое показание к их применению, как прорезывание зубов у младенцев. Т. К. Oman и соавт. (2008) продемонстрировали случай развития синдрома Рея у 20-месячного ребенка после использования геля для десен при прорезывании зубов с холина салицилатом [22]. Считается, что именно этот случай послужил базисом для соответствующих рекомендаций британской Комиссии по лекарствам для человека (Commission on Human Medicines, CHM). Хотя представители Контролирующего агентства по лекарственным препаратам и продукции здравоохранения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) склонны считать, что описываемый случай в большей мере соответствует не синдрому Рея, а острому отравлению салицилатами, рекомендация по отказу от использования оральных топических гелей с солями салициловой кислоты сохраняется.

В связи с тем, что все без исключения анестетики (бензокаин, лидокаин, салицилаты), входящие в состав обез­боливающих гелей, могут представлять опасность для здоровья и жизни детей, предпочтение следует отдавать тем топическим средствам, которые содержат не перечисленные выше компоненты, а натуральные экстракты лекарственных растений. Аналогичной точки зрения придерживаются Т. В. Казюкова и соавт. (2015), И. А. Хощевская (2013), М. Г. Лукашевич (2016), Е. И. Клещенко и соавт. (2017), а также Е. А. Горева и соавт. (2017) [7, 9, 10, 23, 24]. О предпочтительности протективных гелей для десен при прорезывании зубов пишет М. Г. Щеголева (2015) [25].

Протективные гели против гелей с анестетиками

Одной из новейших концепций последних лет является применение при прорезывании зубов гелей для десен, создающих защитную пленку на месте нанесения и не содержащих сахара и парабенов. Так, совсем недавно S. Rosu и соавт. (2018) представили результаты пилотного рандомизированного исследования (открытого и контролируемого), выполненного представителями ряда румынских и итальянских медицинских учреждений. В описываемом исследовании использовался протективный гель для десен [26].

Указанный гель применялся у 27 детей (возраст 3–36 месяцеы) в течение 7 последовательных дней; для оценки боли использовалась система FLACC (Face, Legs, Activitity, Cry and Consolability Pain Assessment Tool, «Инструмент оценки боли по лицу, ногам, активности, плачу и успокоению»). Наличие прорезывания зубов устанавливали не менее чем по трем признакам: местная болезненность, отек, эритема, гиперсаливация и глубинные характеристики непрорезавшихся зубов. Первичные симптомы оценивались в начале исследования, а затем на 3-й и 7-й день. Кроме того, родители пациентов ежедневно фиксировали в картах изменения в плаче, оральных спазмах, саливации, местной болезненности, отечности и гиперемии десен. В качестве группы сравнения выступили 30 детей аналогичного возраста, в лечении которых применялся стандартный гель промышленного производства (с содержанием лидокаина, лауромакрогола 600 и экстракта ромашки); использовались те же методы исследования, что в основной группе наблюдения [26].

Результаты выполненного исследования позволили продемонстрировать у детей основной группы значительное снижение выраженности боли и отечности десен (с первого до седьмого дня, p = 0,034), гиперемии (с первого по третий день — p = 0,045, a с первого по седьмой день — p < 0,001), что подтверждалось записями родителей пациентов. При общей оценке суммы показателей по системе FLACC различия между группами наблюдения составили p < 0,005 (в пользу основной группы) [26].

В качестве одного из новых представителей протективных гелей на основе натуральных компонентов, доступных в России, следует рассматривать Дентинале натура (Dentinale® natura), являющийся средством безрецептурного отпуска. Детский гель для десен при прорезывании зубов Дентинале натура содержит следующие растительные компоненты:

• натуральный экстракт смолы босвеллии/ладанного дерева (Boswellia serrata);
• натуральный экстракт ромашки аптечной (Chamomilla recutita);
• натуральный экстракт cока листьев алоэ/столетника (Aloe barbadensis);
• натуральный экстракт шафрана посевного (Crocus sativus);
• масло кожуры апельсина сладкого (Citrus aurantium dulcis).

Все указанные компоненты оказывают выраженное противовоспалительное, антисептическое и регенерирующее действие при нанесении описываемого геля на десны [27]. Босвеллия, помимо вышеописанных свойств, обладает еще и обезболивающими свойствами [28].

Гель Дентинале натура при нанесении на десны образует протективную пленку, уменьшая тем самым гиперчувствительность, воспаление и раздражение десен (без использования анальгетиков). Дополнительными положительными характеристиками средства являются отсутствие в его составе сахара и парабенов (сложных эфиров парабензойной кислоты).

По-видимому, следует считать, что протективные гели на основе натуральных растительных экстрактов (Дентинале натура и др.) являются не просто полноценной альтернативой продукции аналогичного назначения, содержащей лидокаин, бензокаин и/или салицилаты, а значительно превосходят их. Протективные гели на основе натуральных растительных экстрактов обладают лучшей переносимостью и, главное, лучшим профилем безопасности, а какие-либо ограничения к их применению отсутствуют.

Литература

1. Nelson textbook of pediatrics. Kliegman R. M., Stanton B. F., St Geme III J. W. et al., eds. 20th ed. Philadelphia. Elsevier, 2016. 3474.
2. Заплатников А. Л., Касьянова А. Н., Майкова И. Д. Синдром прорезывания зубов у младенцев: новый взгляд на старую проблему // РМЖ. 2018; 5 (II): 68–71.
3. Sood S., Sood M. Teething: myths and facts // J. Clin. Pediatr. Dent. 2010; 35 (1): 9–13.
4. Тур А. Ф. Пропедевтика детских болезней. Изд-е 5-е. Л.: Медицина, 1967. 492 с.
5. Kjær I. Mechanism of human tooth eruption: review article including a new theory for future studies on the eruption process // Scientifica (Cairo). 2014; 2014: 341905.
6. Детская терапевтическая стоматология. Национальное руководство / Под ред. Леонтьева В. К., Кисельниковой Л. П. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 896 с.
7. Казюкова Т. В., Радциг Е. Ю., Панкратов И. В. Симптомы прорезывания молочных зубов и возможные пути фармакологического воздействия // РМЖ. 2015; 22: 1342–1344.
8. Захарова И. Н., Холодова И. Н., Дмитриева Ю. А., Морозова Н. В., Мозжухина Н. В., Холодов Д. И. Может ли физиологический процесс прорезывания зубов быть патологическим? // Медицинский совет. 2016; 01: 31–35.
9. Лукашевич М. Г. Место препаратов на основе растительных экстрактов в облегчении симптомов болезненного прорезывания зубов // РМЖ. 2016; 18: 1232–1234.
10. Клещенко Е. И., Жданова И. А., Лукиша А. Н., Краковец И. В., Смычкова Е. В., Картавцева А. В. Симптомы прорезывания зубов у младенцев: состояние или болезнь? // Кубанский научный медицинский вестник. 2017; 24 (4): 78–81.
11. Memarpour M., Soltanimehr E., Eskandarian T. Signs and symptoms associated with primary tooth eruption: a clinical trial of nonpharmacological remedies // BMC Oral Health. 2015; 15: 88.
12. Massignan C., Cardoso M., Porporatti A. L., Aydinoz S., Canto Gde L., Mezzomo L. A., Bolan M. Signs and symptoms of primary tooth eruption: a meta-analysis // Pediatrics. 2016; 137 (3): e20153501.
13. Nemezio M. A., de Oliveira K. Mh., Romualdo P. C., Queiroz A. M., Paula-E-Silva F. Wg., Silva R. Ab., Küchler E. C. Association between fever and primary tooth eruption: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Clin. Pediatr. Dent. 2017; 10 (3): 293–298.
14. Шелковский В. И., Студеникин В. М., Пак Л. А., Турсунхужаева С. Ш. Нестероидные противовоспалительные средства в педиатрической практике // Лечащий Врач. 2011; 11: 82–84.
15. Студеникин В. М., Турсунхужаева С. Ш., Шелковский В. И. Ибупрофен и его применение в педиатрии и детской неврологии // Вопр. практ. педиатрии. 2010; 5 (5): 140–144.
16. Студеникин В. М., Акоев Ю. С. Антипиретики/анальгетики в современной педиатрии: аллопатия и гомеопатия // Лечащий Врач. 2016; 6: 7–11.
17. Taneja D., Khurana A., Vichitra A., Sarkar S., Gupta A. K., Mittal R., Bawaskar R., Sahoo A. R., Prusty U., Singh S., Sharma M., Pant R., Singh U., Upadhyay A. K., Sehegal S., Patnaik S., Nath T., Manchanda R. K. An assessment of a public health initiative of homeopathy for primary teething // Homeopathy. 2018; Nov. 20. DOI: 10.1055/s-0038–1673650. .
18. Ip E. J., Patel P. B., Chi J. J., Shah-Manek B., Lau B. What are pharmacists recommending for infant teething treatment? // J. Am. Pharm. Assoc. 2018; 58 (1): 79–83.
19. Williams G. D., Kirk E. P., Wilson C. J., Meadows C. A., Chan B. S. Salicylate intoxication from teething gel in infancy // Med. J. Aust. 2011; 194 (3): 146–148.
20. Nguyen T., Cranswick N., Rosenbaum J., Gelbart B., Tosif S. // J. Paediatr. Child Health. 2018; 54 (5): 576–578.
21. Hofer K. E., Kaegi S., Weiler S. The acute toxicity profile of a teething gel containing salicylamide in toddlers: an observational poisons centre-based study // Clin. Toxicol. (Phila). 2018; 16: 1–2.
22. Oman T. K., Stewart M. C., Burns A., Lang T. F. Topical choline salycilates implicated in Reye’s syndrome // BMJ. 2008; 336: 1376.
23. Хощевская И. А. Прорезывание зубов: чем помочь ребенку? // Медицинский совет. 2013; 2: 36–40.
24. Горева Е. А., Петренко А. В., Бабайлов М. С. Применение препаратов растительного происхождения при синдроме прорезывания зубов у детей // Здоровье и образование в XXI веке. 2017; 19 (10): 71–73.
25. Щеголева М. Г. Cравнительная оценка средств, облегчающих прорезывание зубов // Медицина сьогоднi i завтра. 2015; 2 (67): 142–146.
26. Rosu S., Barattini D. F., Murina F., Gafencu M. New medical device coating mouth gel for temporary relief of teething symptoms: a pilot randomised, open-label, controlled study // Minerva Pediatr. 2018; Oct. 4. DOI: 10.23736/S0026–4946.18.05360–4. [Epub ahead of print].
27. Нутриенты, условные нутриенты и антинутриенты в нейродиетологии детского возраста (справочник) / Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2021. 184 с.
28. Prabhavathi K., Chandra U. S., Soanker R., Rani P. U. A randomized, double blind, placebo controlled, cross over study to evaluate the analgesic activity of Boswellia serrata in healthy volunteers using mechanical pain model // Indian J Pharmacol. 2014; 46 (5): 475–479.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ и МАЕ

OOO НПСМЦ «Дрим Клиник», Москва

Контактная информация

Прорезывание зубов у детей: современные представления/ В. М. Студеникин Для цитирования: Лечащий врач № 1/2019; Номера страниц в выпуске: 7-11 Теги: молочные зубы, лихорадка, гиперсаливация, зуд десен